乳腺疾病動(dòng)物模型

一、乳腺疾病動(dòng)物模型

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，乳腺疾病動(dòng)物模型主要分為移植瘤模型、自發(fā)模型、誘發(fā)性模型及基因工程模型，各模型特點(diǎn)及應(yīng)用差異顯著。

1. 移植瘤模型

移植瘤模型是將腫瘤細(xì)胞或組織移植到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，模擬腫瘤生長，是目前實(shí)驗(yàn)室常用的模型類型。

• CDX模型（細(xì)胞系異種移植）：
  構(gòu)建方法：將人乳腺癌細(xì)胞系（如MCF-7、MDA-MB-231）移植到免疫缺陷小鼠（如C-NKG、NOD-Scid、裸鼠）的皮下或乳腺墊，需添加基質(zhì)膠（如Matrigel）提高成瘤率。
  特點(diǎn)：周期短（7-8周）、成本低，但缺乏腫瘤異質(zhì)性（細(xì)胞系經(jīng)過體外傳代，丟失原代腫瘤的遺傳多樣性）及人類免疫微環(huán)境（免疫缺陷小鼠無T/B細(xì)胞）。
  應(yīng)用：藥物篩選（如化liao藥、靶向藥）、藥效評(píng)價(jià)（如腫瘤生長抑制率）。

• PDX模型（患者來源異種移植）：
  構(gòu)建方法：將手術(shù)切除的新鮮乳腺癌組織切成2mm3小塊，移植到免疫缺陷小鼠的乳腺墊或皮下。
  特點(diǎn)：保留腫瘤異質(zhì)性（與患者腫瘤的組織學(xué)、基因組特征高度一致），接近臨床真實(shí)情況，但構(gòu)建成本高（需新鮮組織）、周期長（3-5周成瘤）。
  應(yīng)用：個(gè)體化用藥（如預(yù)測(cè)患者對(duì)靶向藥的反應(yīng)）、靶向藥物開發(fā)（如針對(duì)特定突變的藥物篩選）。

• 同源移植模型（鼠源性腫瘤移植）：
  構(gòu)建方法：將鼠乳腺癌細(xì)胞系（如4T1，具有高度侵襲性和轉(zhuǎn)移能力）移植到免疫活性小鼠（如BALB/c）的皮下、后肢或乳腺墊。
  特點(diǎn)：有完整免疫系統(tǒng)（模擬腫瘤與免疫細(xì)胞的相互作用），轉(zhuǎn)移率高（4T1模型可轉(zhuǎn)移至肺、肝、淋巴結(jié)），但與人乳腺癌的分子分型差異較大。
  應(yīng)用：免yi治療研究（如PD-1/PD-L1抑制劑）、轉(zhuǎn)移機(jī)制研究（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。

2. 自發(fā)模型

自發(fā)模型是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)人工干預(yù)，自然發(fā)生乳腺癌的模型，更接近人類乳腺癌的發(fā)生過程。

• 轉(zhuǎn)基因自發(fā)模型：
  構(gòu)建方法：利用乳腺特異性啟動(dòng)子（如MMTV-LTR）驅(qū)動(dòng)癌基因（如PyMT、Wnt-1）在乳腺組織中高表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生。
  例：MMTV-PyMT小鼠：8周開始發(fā)病，14周達(dá)到晚期乳腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率100%（病理顯示淋巴結(jié)內(nèi)有巢狀腫瘤，結(jié)構(gòu)破壞）；MMTV-Wnt-1小鼠：7周開始出現(xiàn)乳腺瘤，Wnt-1基因高表達(dá)激活WNT信號(hào)通路，導(dǎo)致上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。
  特點(diǎn)：自發(fā)性成瘤（無需人工接種）、轉(zhuǎn)移率高、遺傳背景明確，但構(gòu)建成本高（需轉(zhuǎn)基因小鼠）。
  應(yīng)用：發(fā)病機(jī)制研究（如癌基因驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生）、轉(zhuǎn)移機(jī)制研究（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制）。

• 近交系自發(fā)模型：
  構(gòu)建方法：通過近交繁育獲得高癌率小鼠品系，如C3H（乳腺癌發(fā)病率90%以上）、TA2（發(fā)病率80%以上）、SNH（發(fā)病率70%以上）。
  特點(diǎn)：遺傳背景一致（減少實(shí)驗(yàn)誤差）、高癌率，但成瘤周期長（6-12月齡）、轉(zhuǎn)移能力弱。
  應(yīng)用：遺傳因素研究（如易感基因鑒定）、環(huán)境與遺傳交互作用研究。

3. 誘發(fā)性模型

誘發(fā)性模型是通過化學(xué)、物理或生物因素誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生乳腺癌，主要用于致癌機(jī)制研究。

• 化學(xué)誘導(dǎo)模型：
  構(gòu)建方法：使用化學(xué)致癌劑（如DMBA、MNU）通過灌胃、局部涂抹或靜脈注射誘導(dǎo)大鼠或小鼠發(fā)生乳腺癌。
  例：DMBA誘導(dǎo)大鼠乳腺癌：每周灌胃1次（10mg/kg），連續(xù)4個(gè)月，成瘤率約70%；MNU誘導(dǎo)小鼠乳腺癌：靜脈注射（50mg/kg），6個(gè)月后成瘤率約60%。
  特點(diǎn)：模型構(gòu)建周期長（4-6個(gè)月）、腫瘤異質(zhì)性大（不同動(dòng)物的腫瘤形態(tài)、分子特征差異大）、轉(zhuǎn)移能力弱（很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。
  應(yīng)用：致癌機(jī)制研究（如化學(xué)物質(zhì)對(duì)乳腺上皮細(xì)胞的損傷）、預(yù)防藥物篩選（如抗氧化劑抑制致癌）。

4. 基因工程模型

基因工程模型通過編輯小鼠基因組（如轉(zhuǎn)基因、基因敲除），模擬人類乳腺癌的分子分型（如ER+、HER2+、三陰型）。

• 轉(zhuǎn)基因模型：
  構(gòu)建方法：利用乳腺特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)癌基因（如ERBB2、MYC）表達(dá)，誘導(dǎo)特定分子分型的乳腺癌。
  例：MMTV-ERBB2小鼠：6-12月齡自發(fā)長出乳腺腫塊，模擬HER2+乳腺癌（ERBB2高表達(dá)，預(yù)后差）。
  特點(diǎn)：模擬特定分子分型（如HER2+、ER+）、遺傳背景明確，但成瘤周期長（6-12月齡）。
  應(yīng)用：分子機(jī)制研究（如HER2信號(hào)通路在乳腺癌中的作用）、靶向藥物開發(fā)（如曲妥zhu單抗的藥效評(píng)價(jià)）。

• 基因敲除模型：
  構(gòu)建方法：使用Cre-loxP系統(tǒng)定向敲除乳腺組織中的抑癌基因（如BRCA1、p53、E-cadherin），誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生。
  例：BRCA1 flox/flox × MMTV-Cre小鼠：乳腺組織中BRCA1基因敲除，模擬家族性乳腺癌（BRCA1突變導(dǎo)致的乳腺癌）。
  特點(diǎn)：模擬抑癌基因缺失（如BRCA1、p53突變）、遺傳背景明確，但構(gòu)建成本高（需兩種小鼠交配）。